過去，脊髓性肌肉萎縮症（SMA）被視為會持續惡化、甚至「無藥可治」的神經退化性疾病；然而，隨著疾病機轉逐步被破解，治療也從延緩退化，走向針對致病機轉介入的精準治療。從藥物作用機轉、體內分布到病人生活功能的改善，小分子藥物的發展不只增加治療選項，也逐步改變神經肌肉罕見疾病的治療思維。
美國南加州大學柯簡評教授長期投入SMA研究，他指出，SMA治療能走到今天，重要起點是「先知道疾病為什麼發生」。1995年SMA致病相關基因SMN1被發現後，研究人員也注意到人體還有另一個高度相似的SMN2基因，兩者都能製造運動神經元存活蛋白（SMN protein），但SMN2能產生的完整功能性SMN蛋白較少。因此，如何透過SMN2增加完整SMN蛋白，成為重要研究方向。
圖/美國南加州大學柯簡評教授，參與於高雄醫學大學附設中和紀念醫院舉辦之脊髓性肌肉萎縮症翻轉治療會議
從20萬個化合物尋找標的 小分子改變SMN2剪接
知道標的後，下一步是「怎麼找到能作用的藥？」柯簡評教授表示，研究團隊透過高通量篩選（high-throughput screening），從約20萬個小分子化合物中逐步篩選候選者，再經動物實驗與臨床研究，最終讓「以小分子改變RNA選擇性剪接（alternative splicing）」從過去近乎難以想像的概念，真正成為治療策略。
這項突破的重要性，在於小分子藥物並非取代缺失的SMN1基因，而是調控SMN2基因的RNA剪接，增加完整SMN蛋白的產生。柯簡評教授認為，這也證明小分子能透過調節RNA剪接介入疾病機轉，為其他疾病的藥物研發提供新的研究方向。
而小分子的價值也不只有「口服方便」。柯簡評教授指出，小分子具有穿越細胞膜、進入細胞的能力，經吸收後可隨血液循環分布至全身，這項特性也呼應近年對SMA疾病本質的新理解。
圖/(左至右)高雄醫學大學附設中和紀念醫院小兒科部鐘育志教授、美國南加州大學柯簡評教授
SMA不只是運動神經元疾病 治療視野走向全身
高雄醫學大學附設中和紀念醫院小兒科部鐘育志教授表示，過去SMA主要被理解為運動神經元疾病(motor neuron disease)，現在則逐漸擴展至「運動迴路疾病」(motor circuit disease)，甚至具有一定程度的全身多系統疾病特性。
SMA患者缺乏的SMN蛋白，是全身廣泛表達的必需蛋白，因此除了運動功能，疾病也可能牽涉吞嚥、呼吸、免疫、心血管、消化、代謝、內分泌與骨骼肌肉等多個系統。這也讓治療思維從單純保護運動神經元，進一步思考中樞神經、周邊組織乃至全身性的影響。
鐘育志醫師提到，口服小分子藥物經腸胃吸收後，可進入全身血液循環並分布至不同器官組織，也能減少特定侵入性給藥所帶來的負擔，讓治療更容易融入工作、求學與日常生活。
不過，全身分布並不等同所有周邊器官的臨床效益都已獲得證實。柯簡評教授強調，理論上SMN蛋白為全身細胞所需，但藥物對不同器官究竟能帶來多少效益，仍需持續研究。
藥物機轉最終仍要回到病人的生活。鐘育志醫師表示，精準治療出現後，SMA最大的改變之一，就是打破「神經退化只能一路惡化」的舊有觀念。即使是重度或成年患者，長期治療後仍可能看到運動功能穩定或改善。
對一般人而言，這些變化或許很小；但對SMA病友而言，能自己按電燈或電梯按鈕、刷牙洗臉、拿筷子吃飯、操作滑鼠，甚至更靈活地控制電動輪椅搖桿，都可能大幅增加生活獨立性。若發聲更清楚、吞嚥更順利、呼吸與咳痰能力改善，也會直接影響病友與家人的日常生活。
「以前病人不知道自己明天會退步到什麼程度，所以不敢計畫未來。」鐘育志醫師形容，治療並不是讓病人馬上「恢復正常」，而是讓SMA從持續退化、充滿未知的疾病，逐漸轉變為可以積極管理、與之共存的慢性疾病。
從「有沒有藥」走向「什麼治療最適合」
當治療選擇增加，臨床問題也開始改變。鐘育志醫師指出，現在不能只問「有沒有藥可以治」，而要回到病人的年齡、疾病程度、身體條件、生活需求與治療目標，透過醫病共享決策尋找適合的治療方式。
例如，嚴重脊椎變形、接受穿刺較困難的患者；需要兼顧工作、求學，希望降低治療對生活干擾的病友；或希望從全身性治療角度評估的患者，考量都可能不同。若目前治療穩定，維持原有方案可能是務實選擇；若遇到治療瓶頸，則應與醫療團隊深入討論，而非單純以給藥便利性決定。
柯簡評教授則從研究端指出，小分子藥物讓研究人員看見，透過精準調控RNA與疾病機轉，可以從原本看似無法介入之處找到治療標的；未來更可能結合人工智慧、大數據與跨領域研究，加速尋找新的候選分子與治療策略。
從破解SMN1、SMN2基因，到調控RNA剪接，再走向全身分布、個人化治療與新的研發模式，SMA的發展已不只是單一罕見疾病的治療進步。鐘育志醫師認為，只要持續理解疾病機轉、找到治療標的，並把握不可逆損傷發生前的治療窗口，過去被認為「無藥可治」的神經退化性疾病，也可能一步步走向可早期診斷、精準治療與長期管理的新階段。
