血友病A新藥Emicizumab 模擬因子VIII歷經萬難終成功

治療血友病A的創新藥物 Emicizumab，其研發過程充滿挑戰。科學家們的目標是設計一種藥物，能模仿體內關鍵凝血因子VIII的功能，以幫助血友病A患者止血。然而，從對凝血機制的不完全理解，到藥物開發中的重重障礙，都考驗著研究團隊的毅力。

Emicizumab 的發明者之一 Takehisa Kitazawa（DVM, PhD）在近期接受《HCPLive》採訪時表示，當初啟動這個計畫時，對於活化型凝血因子VIII（FVIIIa）如何與活化型凝血因子IX（FIXa）和凝血因子X（FX）交互作用，以及其如何促進 FIXa 催化的 FX 活化，都未能精確闡明。他指出：「即使是今日，精確機制仍未完全解決。因此，我們甚至沒有任何線索來定義有效治療所需的分子特性。」血友病A是一種遺傳性凝血功能障礙，患者體內缺乏重要的凝血因子VIII，導致血液不易凝固，即使輕微創傷也可能引發嚴重出血。因子VIII是一種蛋白質，在血液凝固鏈中至關重要，它能幫助其他凝血因子互相作用，啟動止血機制。

Emicizumab 的設計理念，便是透過一種特殊抗體，在體內模擬因子VIII的功能，扮演「橋樑」角色，促進凝血過程。然而，研發初期面臨的首要難題是缺乏準確評估雙特異性抗體活性的體外檢測方法。研究團隊最初使用的標準血漿檢測法，在 2005 年雖找到一個臨床候選抗體，但在後續的動物實驗中未能展現清晰的止血效果，甚至在非血友病動物身上引發出血症狀。這顯示該檢測法無法有效指導藥物設計，促使科學家們開發出新的重組酶學檢測法，以同時評估藥物的療效與安全性。

在篩選了約 4 萬種雙特異性抗體後，研究團隊終於找到一個初步的領先抗體。該抗體雖能較少干擾凝血過程，但其模擬因子VIII的活性卻相當微弱。Tomoyuki Igawa（PhD）指出，當時最優先的任務是大幅提升其生物活性，同時確保安全性。在檢測約 700 種變體後，雖然活性要求達標，但卻犧牲了藥物在長期、低頻率皮下注射治療中不可或缺的其他特性，例如藥物動力學、皮下生物利用度、高溶解度、低黏度及物理化學穩定性。

Tomoyuki Igawa 進一步說明，在抗體工程階段最大的挑戰在於這些特性之間存在相互依賴性，提升某項特性往往會損害其他特性。最終，在評估超過 2,400 種抗體變體，並透過嚴謹的多維度評估、細緻的數據分析，以及逐步識別有用的突變與組合，才成功發現了 Emicizumab。這項突破性成就也讓 Kunihiro Hattori、Takehisa Kitazawa 和 Tomoyuki Igawa 共同榮獲 2026 年 Lasker-DeBakey 臨床醫學研究獎，相關研究成果已於 2026 年 9 月 9 日在《美國醫學會雜誌》線上發表。

參考來源

• Hemophilia A: Why Emicizumab’s Inventors Chose to Mimic Fact…（HCPLive）